Optimización del proceso de síntesis de dapagliflozina: el flujo continuo en microcanales permite reacciones a escala minúscula con una pureza del producto bruto superior al 90 %.

Su proceso de síntesis ha sido durante mucho tiempo objeto de interés en la industria farmacéutica. En las rutas sintéticas convencionales, el acoplamiento de los intermedios clave se logra principalmente mediante el método del reactivo de Grignard o el método del n-butillitio. En la etapa de preparación del producto crudo, los procesos tradicionales en reactores discontinuos suelen presentar baja selectividad, importantes efectos de escalado, largos tiempos de reacción y otros problemas. Algunas rutas de reacción también imponen estrictos requisitos de seguridad operativa.

La tecnología de flujo continuo mediante microcanales, que se caracteriza por una gran superficie específica, un alto rendimiento en la transferencia de calor y masa, y un control preciso de la alimentación, ofrece una nueva estrategia de proceso para optimizar este tipo de reacciones.

I. Control de la estereoselectividad: dificultades en el proceso de síntesis de la dapagliflozina

En las rutas sintéticas existentes, la dapagliflozina cruda se prepara generalmente utilizando 2-cloro-5-(1-metoxi-D-glucopiranos-1-il)-4'-etoxidifenilmetano como material de partida. Bajo la catálisis de un ácido de Lewis (como el éter dietílico de trifluoruro de boro), el grupo metoxi en el carbono anomérico se reduce con trietilsilano.

La reacción produce el producto con configuración β como producto principal, mientras que el isómero α se forma como subproducto. Para el proceso convencional por lotes, ya sea que el trifluoruro de boro dietil éter se agregue gota a gota o que los reactivos se agreguen gota a gota al trifluoruro de boro dietil éter, se deben considerar los siguientes aspectos:

• Efecto de escala Los reactores discontinuos tienen una eficiencia limitada en la transferencia de masa y calor. Durante la producción a gran escala, el calor de reacción no se puede disipar rápidamente, y el sobrecalentamiento localizado tiende a desencadenar reacciones secundarias, lo que resulta en un aumento de la proporción de isómeros y una disminución de la pureza del producto.
• Reproducibilidad de la reacción: El proceso de adición gota a gota se ve muy afectado por factores humanos y condiciones de operación, lo que dificulta garantizar una calidad constante entre lotes.
• Tiempo de reacción prolongado. El proceso convencional generalmente requiere que la reacción se lleve a cabo a bajas temperaturas (por ejemplo, de -10 ° C a 0 ° C) durante varias horas o más. Por ejemplo, el tiempo de reacción descrito en la patente CN104478839A es de 8 horas.
• Altos requisitos de seguridad operativa. La ruta de síntesis de la dapagliflozina implica la preparación de reactivos de Grignard, reacciones a baja temperatura con butillitio y el uso de trifluoruro de boro dietil éter, lo que impone requisitos estrictos en cuanto a las condiciones de los equipos, el control de las operaciones y la gestión de riesgos.

II. Flujo continuo en microcanales: Control preciso de las condiciones de reacción

Para abordar los problemas de proceso mencionados anteriormente, el sistema de flujo continuo por microcanales convierte las reacciones por lotes en operaciones de flujo continuo gracias a la gran superficie específica y al alto rendimiento de transferencia de calor y masa del reactor, lo que facilita el control de la temperatura de reacción, la proporción de alimentación y el tiempo de residencia.

La ruta de reacción de este método es la siguiente: utilizando 2-cloro-5-(1-metoxi-D-glucopiranos-1-il)-4'-etoxidifenilmetano como material de partida, se lleva a cabo una reacción de reducción bifásica líquido-líquido en un reactor de microcanales. Los principales pasos operativos son los siguientes:

1. Prepare la solución de materia prima. Mezcle la solución de acetonitrilo de la materia prima con el agente reductor (trietilsilano y/o triisopropilsilano) y cargue la mezcla en el primer tanque de almacenamiento.

2. Prepare la solución catalizadora. Disuelva el catalizador ácido de Lewis trifluoruro de boro dietil éter en acetonitrilo y cárguelo en el segundo tanque de almacenamiento.

3. Alimentación continua. Bombee las dos corrientes simultáneamente al reactor de microcanales mediante bombas dosificadoras con una relación molar precisa (material de partida: agente reductor: catalizador = 1:3-5 : 3-5).

4. Reacción a baja temperatura. La temperatura de reacción se controla de −20 ° C a 0 ° C, preferiblemente de −15 ° C a −5 ° C; el tiempo de residencia es extremadamente corto, oscilando entre 0,5 y 10 minutos, preferiblemente de 0,5 a 5 minutos.

III. Reactor discontinuo frente a flujo continuo en microcanales: comparación de las diferencias de proceso

Desde la perspectiva del desarrollo de procesos, el flujo continuo en microcanales ofrece más que una simple reducción del tiempo de reacción. En el ejemplo anterior, la pureza de la dapagliflozina cruda alcanzó el 93,7 %, lo que indica que la eficiencia y la selectividad pueden mejorarse simultáneamente mediante un control preciso de la temperatura de reacción, la proporción de alimentación y el tiempo de residencia.

Para que los procesos de flujo continuo pasen de las pruebas de laboratorio a las pruebas piloto y la producción industrial, deben considerarse otros factores, como la configuración del reactor, el rango de flujo, la capacidad de intercambio de calor, la compatibilidad de los materiales, el control automático y la integración con el procesamiento posterior. La temperatura, la relación de alimentación y el tiempo de residencia determinados en la etapa experimental también requieren verificación y ajuste durante el escalado.

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